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CAR-T细胞是一种革命性的免疫治疗技术。它是通过基因工程技术改造的T细胞,在其表面表达嵌合抗原受体。这个受体由三个主要部分组成:抗原结合域负责识别肿瘤抗原,跨膜域将受体固定在细胞膜上,胞内信号域激活T细胞的杀伤功能。当CAR-T细胞遇到表达特定抗原的肿瘤细胞时,就能够特异性地识别、结合并消灭这些癌细胞。
CAR-T细胞在人体内的扩增是一个精密调控的过程。首先,CAR受体识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原,这一步骤启动了整个激活过程。接下来,胞内信号域开始传导激活信号,关键的信号分子如白介素2、CD28和4-1BB发挥重要作用,它们协同激活T细胞的增殖程序。随后,细胞进入DNA复制阶段,遗传物质被精确复制。最后,激活的CAR-T细胞开始快速分裂,一个细胞可以产生数千个子代细胞,形成强大的抗肿瘤免疫军团。
CAR-T细胞的扩增效率受到多种因素的影响。肿瘤抗原密度是关键因素之一,高密度的抗原表达能够提供更强的激活信号,促进CAR-T细胞快速扩增。免疫微环境也起到重要作用,抑制性细胞因子和免疫检查点分子会限制扩增效率。CAR的结构设计同样重要,第三代CAR相比第二代具有更多的共刺激域,能够提供更强的扩增信号。此外,患者的个体差异、T细胞亚型分布以及体内细胞因子水平都会显著影响最终的扩增效果。
CAR-T细胞在人体内的存活时间存在显著的个体差异,通常可以从数周持续到数年不等。CAR-T细胞的生命周期可以分为几个关键阶段:首先是输注阶段,CAR-T细胞被回输到患者体内;接下来是快速扩增期,通常在输注后的前几周内达到峰值;然后进入效应期,CAR-T细胞发挥主要的抗肿瘤作用;随后是记忆期,部分CAR-T细胞转化为记忆细胞,提供长期保护;最后是衰减期,细胞数量逐渐减少。临床研究显示,一些患者的CAR-T细胞可以在体内存活超过两年,为患者提供持久的抗肿瘤免疫保护。
CAR-T细胞的存活时间受到多种因素的综合影响。CAR结构设计是关键因素,第三代CAR由于具有更多的共刺激信号域,通常比第二代CAR表现出更长的存活时间和更好的持久性。T细胞亚型也起到重要作用,中央记忆型T细胞相比效应记忆型T细胞具有更强的自我更新能力和更长的存活期。肿瘤负荷水平同样重要,高肿瘤负荷会导致CAR-T细胞过度激活和耗竭,缩短存活时间,而低肿瘤负荷环境下CAR-T细胞能够维持更长时间的功能状态。此外,免疫抑制治疗、患者的整体免疫状态以及肿瘤抗原的持续表达都会显著影响CAR-T细胞的长期存活。